女優、歌手である。1960年代を代表する人気映画女優で、10年間で70本以上の映画に出演した。吉田正（作曲家）の門下生として、数多くのレコードを世に送り出している。夫はフジテレビディレクター、共同テレビ社長、会長、取締役相談役を歴任した岡田太郎。
「日活の看板女優」として、浜田光夫と1960年代の日本映画界に一大旋風を巻き起こした。特に『キューポラのある街』、ベストセラーを映画化した『愛と死をみつめて』などは世間から熱い注目を集めた。1960年代には吉永のブロマイドが、あまりの売れ行きに店頭から姿を消すなど、爆発的に売り上げを伸ばした。また、松原智恵子と和泉雅子と合わせて「日活三人娘」とも呼ばれた。
遠縁に歌手の佐良直美がいる（佐良直美の母方の大伯父である山口彰夫の妻と、吉永小百合の母が姉妹同士）また山本直純の妻の山本正美も遠縁にあたる（山本正美の妹の夫の母が、吉永小百合の母のいとこの妻と姉妹同士）。
お酒好きで、1970年代前半に年末年始の恒例だった雑誌『酒』の編集長・佐々木久子や楠本憲吉らが選ぶ『11PM』「女流酒豪番付」に於いて、小結に選出されたこともある。

映画：『キューポラのある街』　『伊豆の踊子』　『愛と死を見つめて』　『青春の門』
『おはん』　『映画女優』　『天国の駅 HEAVEN STATION』　『華の乱』　『おとうと』
『北のカナリアたち』　『ふしぎな岬の物語』
テレビドラマ：『樅ノ木は残った』　『風と雲と虹と』　『鮎のうた』　『夢千代日記』

秋山庄太郎「私の履歴書」1993年6月掲載から「女優の可能性を読む」

長いこと見てくると、その女優やモデルの可能性を予測するのも楽しみの一つであり、発見の喜びになる。

（１）吉永小百合さんが15歳の頃、「これは大スターになる顔だから、大事に育てなさいよ」と母親に言った覚えがある。後年、「夢千代日記」などの映画で、彼女のその持ち味が存分に発揮されたと思う。

（２）岩下志麻さんは、「駆けずのお志麻」と言われたほど、どんなに急ぐ時でも駈け出さないので、この名前がついた。近年の姉御役には、当時から見られた悠揚迫らぬ大物キャラクターが浮き出ている。

（３）藤純子さんは、セーラー服から撮っている。堂々とした態度で、この人は山本富士子まで行くと感じた。

（４）山口百恵さんが来たとき、「あ、この子は、早く結婚するよ」と、何気なく言ってしまったが、当たった。

（５）浅丘ルリ子さんは、「私、今、アンネですから、化粧乗りが悪いんです。ダメだったら、すみませんが、撮り直してください」。こんな話をさっぱりいえる女優さんは初めてだった。自分の顔の見られ方をよく知っている人で、その時の顔も、抜群にいい顔であった。